生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (10)
圖10-1 正常細胞分裂時，染色體端粒子會隨著而消耗卻無法補充。當染色體端粒子消耗殆盡，細胞就會失去分裂的能力（老化!!!），最終走向死亡！
產生老化現象背後的分子機制是什麼？也就是說在生物成長的歲月中，身體或細胞內究竟發生了什麼事，讓身體開始呈現不同的老化特徵？目前有二個重要的因素被認為與細胞或個體的老化有關。一是保護細胞染色體端點的端粒
子結構；一是細胞內產生的氧化壓力。
端粒子是由端粒酵素所製造，用來保護線性染色體DNA 端點的結構。就好像一條麻繩的端點必須封死，麻繩才不會鬆散而瓦解一樣。端粒酵素在胚胎細胞中活性很高，但到了成人之後，活性會大幅下降。成人細胞每次分裂時，染色體DNA 都必須完整地複製一份，端粒子的結構也就會耗損掉一些。缺少端粒酵素的成人細胞，染色體端粒子無法補充。因此正常細胞只能分裂一定的次數，當端粒子的結構被消耗殆盡時，細胞就會停止生長而呈現老化的狀態（圖10-1）！
如果缺少端粒酵素是細胞老化的原因，那麼想辦法增加成人細胞中端粒酵素的活性，細胞不就不會因細胞分裂造成端粒子的消耗而變老了嗎？這個想法初看似乎可行，但仔細想想卻有它的致命傷。正常細胞有了端粒酵素，當然就不會老化。但這種長生不老的細胞，其實與癌細胞只有一箭之隔。許多研究都告訴我們：正常細胞走向癌細胞的第一步，就是要增加細胞中端粒酵素的活性。換言之，細胞老化可能是身體防止癌細胞產生的一個重要的機制！
另外一個產生老化重要的因素是氧化壓力。動物需要從外界不斷攝取食物，食物在細胞中燃燒產生能量，維持內部的結構及生命的運作。但食物燃燒過程中所產生的高能量電子，會與氧接觸而產生氧的自由基（圖10-2）。氧的自由基化學性質非常活潑，會與細胞中的DNA 或細胞膜等重要的分子反應造成損傷。如果細胞修補的能力不足，這些傷害就會隨著年歲的增長而累積，最後導致個體的老化。
圖10-2 食物（葡萄糖）分子分解後產生高能量電子，在粒腺體內膜上經由「電子傳遞鏈」，逐步一點一點地把能量釋放（黑粗線），讓細胞利用這些能量去合成ATP（見第4 講：生命 的能源政策）。在電子傳遞過程不小心碰到氧，就形成了氧的自由基，造成細胞的氧化壓力。
如果自由基在老化過程中的確扮演重要的角色，那麼少吃一點，身體裡自由基產生的少一點，是不是就可以延緩老化的過程呢？早在1935 年美國營養學家McCay 就曾用大鼠做實驗，餵食不同卡路里的食物。他發現餵食低卡路里老鼠的平均壽命，比餵食高卡路里的老鼠來的長。限制卡路里可以延長壽命，不僅在老鼠、甚至果蠅、線蟲等模式動物中都得到證實。接下來一個有趣的問題：是否從初生起就得開始節食才能延長壽命？
2003 年英國科學家Partaidge 教授用果蠅做了一個有趣的實驗，如果他讓果蠅吃得半飽，隨時處在挨餓的狀態，死亡率明顯比每天吃很多的果蠅低。但對這些吃很多的果蠅，等到第十八天才開始讓牠挨餓，死亡率馬上就掉下來！相反將原來處在挨餓狀態、死亡率很低的果蠅，第十八天開始給牠吃得很飽，死亡率馬上就增加了！這個實驗清楚地告訴我們，食物的攝取與老化的速度有密切的關連。至少對果蠅來說，節食永不嫌遲，但得終生奉行才行！
要想進一步探討老化背後的分子機制，特別是想找出那些基因的活性與動物的老化相關，就必須藉重容易從事遺傳操作的模式生物下手。這方面的研究近年來有突飛猛進的發展，其中最重要的模式動物就是線蟲。線蟲(C. elegans) 的構造簡單，全身只有959 個體細胞，目前已經可以精確地描述一個線蟲的受精卵，如何成長發育成為一個成蟲。在它的生活史中，正常成蟲的壽命約為18 ∼ 21 天；但是如果遭逢「飢饉」，初孵化的幼蟲會進入「冬眠」。冬眠的幼蟲壽命可長達一年，一旦食物供應無虞，它又會回復正常，發育成只能活三星期的線蟲。過去對「冬眠」控制已作了不少研究。「冬眠」的進行與恢復，是由一些基因在控制，其中一個基因叫daf2。平時daf2是持續表現，但在環境惡劣下，daf2 基因會關閉，誘發另一個daf16 基因的開啟，隨即展開「冬眠」。加州大學舊金山分校的肯揚(Kenyon) 教授想到，我們如果讓幼蟲發育到成蟲，再發動「冬眠計畫」，看看對成蟲的壽命會不會有影響。肯揚教授讓線蟲先發育到成蟲再使daf2 基因失去活性，而daf16 基因則被誘發活化。她發現這種daf2 基因突變的線蟲，壽命幾乎是正常線蟲的二倍！另一方面，肯揚教授同時破壞daf2 及daf16 這二個基因，則發現線蟲仍然只能活三星期。這個實驗結果表示，daf2 這個基因的正常功能是會縮短線蟲的壽命，而破壞daf2 基因所導至延緩老化的過程，則得仰賴daf16 的活性。那麼daf16 不就成了真正的「長青基因」了嗎！
從線蟲的例子，我們很清楚看到生物壽命的長短，的確受到一些基因的影響。冬眠是線蟲為應付惡劣環境所演化出的一套遺傳程式。當daf2 基因的活性失去時，雖然生存環境良好，但線蟲仍會啟動冬眠程式而開始冬眠。Daf2 基因的產物相當於人類的胰島素受體，專司接受胰島素或是胰島素生長因子的指令。當食物充裕的時候，胰島素會透過daf2 命令細胞把養分儲存起來，同時改善醣份燃燒的效率等等。當幼蟲碰到食物不足，胰島素受體自然就會保持靜默，這個靜默的訊號會活化daf16 基因，進而啟動幼蟲的冬眠程式。因此daf2和daf16 對正常線蟲的生理調控各有其重要功能。
如果daf2 基因破壞後線蟲壽命會延長，難道daf2 的生理作用就是要加速老化嗎？自然界為什麼會演化出一個加速老化的基因呢？英國科學家把野生種和daf2 被破壞的突變種線蟲分別在實驗室和野外培育，結果發現在實驗室裡，daf2 被破壞的突變種線蟲果真活得比野生種長很多。但在野外，野生種線蟲可以活4.5 天，而突變種線蟲只能活1.8 天。這個結果很清楚地告訴我們，實驗室觀察到的現象不一定可以應用到日常生活中，有時還可能適得其反呢！
而雖然基因是與天俱來無從選擇，但愈來愈多的研究也發現，減少攝取過多的食物，特別是高脂肪、高熱量食物，的確可以降低體內氧化自由基的生成，像是古人所說「只吃七分飽，延壽又防老」似乎也有一定的經驗基礎。在這個基因的時代裡，究竟該怎麼樣面對老化的挑戰？目前沒有任何清楚的答案。對老化除了要有更深入的瞭解外，我們還需要有更多的智慧，才能迎接未來老化社會的來臨。
參考讀物
1. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (1) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32713
2. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (2) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32717
3. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (3) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32719
4. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (4) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32731
5. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (5) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32737
6. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (6) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32772
7. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (7) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32758
8. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (8) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32804
9. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (9) https://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32763
10. A systems approach to reverse engineer lifespan extension by dietary restriction. Cell Metabolism 23: 529–540, 2016.
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