生命的藍圖:人類基因組計畫

生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (2)

提到「基因」,大家都知道它是決定生物遺傳特徵的基本單元。也許有人還知道基因是由DNA 構成,而DNA 儲存了建構生物個體所有的遺傳資訊。就像電腦程式是用「0」與「1」兩個密碼建構而成。而在生物世界中,小至細菌,大至人類,都是以A、T、G、C 這四個化學鹼基字母作為密碼,細胞將長串ATGC 序列所組成的遺傳程式儲存在DNA 分子裡。然後,細胞會依DNA上A、T、G、C 特定的排序透過「轉譯機器」,去製造特定胺基酸排列順序的蛋白質,來執行特定的生物功能。當細胞分裂時,這套密碼程式必須忠實地拷貝一份,分別存到二個子代細胞裡。DNA 裡的遺傳程式,就這樣一代一代地遺傳下去了!

1953 年,華森和克里克兩人發現DNA 分子的雙螺旋結構,不僅解開了基因的化學結構之謎,同時也揭示了基因所攜帶的遺傳訊息,如何精確地從上一代遺傳到下一代。接下來的四十年裡,分子生物學家成功地確定了遺傳密碼的「翻譯原則」。也就是說DNA 裡的遺傳程式必須先轉錄到單股的RNA 分子上,然後細胞製造蛋白質的「轉譯機器」,會「閱讀」RNA 上記錄的指令,製造出特定胺基酸排列順序的蛋白質。從最小的細菌到我們人類,都用完全相同轉錄/ 轉譯的程序來解讀儲存在DNA 裡的遺傳程式。

90 年代後,對個別基因的認識,不論是結構、功能、還是其開啟/ 關閉的調控機制都日趨完備。分子生物學家開始野心勃勃地把目光投射到另一個更大的目標:我們是否可以決定「人類基因組(genome)」中所有遺傳密碼的排列順序,進而了解這些遺傳資訊如何決定我們人類所有的生物特性。「人類基因組」是什麼?簡單地說,就是人類所擁有全部的遺傳資訊。我們身體每一個體細胞裡都有兩套共計46 條染色體:其中一套染色體來自爸爸,另一套來自媽媽。而所有的遺傳資訊就儲存在構成這些染色體的DNA
裡。生殖器官裡一些細胞會經過減數分裂的過程,產生只帶單套染色體的精子或卵子。精子與卵子結合以後,再度形成一個帶有雙套染色體的受精卵,開始
一個全新的胚胎發育的週期。

一個受精卵呈現出的生命活力是個奇蹟,它不僅具有無窮生長分裂的潛力—從一個細胞發育出一百多兆個細胞組成的個體。在細胞分裂過程中,另外一套精緻的分化過程也同時展開—從開始看來完全相同的胚胎細胞,逐漸分化成外觀、功能完全不同,像神經、肌肉、肝、腎等細胞。這些不同的細胞還會聚集在一起、組成特定的器官。誰在發號施令,指揮這一系列細胞生長、分化的過程?這些指令加上製造身體所有蛋白質的藍圖資訊,全都存在人類的基因組裡!

「人類基因組」包含了大約30 億個遺傳密碼。90 年代初期,一個由英、美、日、法、德、中7 國,20 個研究機構共同推動的「人類基因組計畫」就此啟動。一共花了27 億美金,2003 年終於完成了人類30 億個遺傳密碼的排列定序。這個計畫的另一個特色,就是大家都同意每個團隊得到的DNA 序列資訊必須立刻對世人完全公開。在「人類基因組計畫」中,台灣的榮陽團隊雖未正式列名,但也貢獻了4 號染色體上1 千萬個DNA 的鹼基序列而受到肯定。

生物學-2-1

圖2-1 每個人所擁有的遺傳資訊都有些許的差別,稱作單核苷酸多樣性 (SNP: Single NucleotidePolymorphism)。

掌握了人類全部遺傳密碼的排列順序到底有什麼用?最簡單的答案就是它告訴我們:人之所以為人的道理!我們每個人都帶了一套完整的「人類基因組」。但把每個人所有遺傳密碼的排列順序拿來排比一下,會發現我們彼此之間遺傳密碼的排列順序並不盡相同。其間的差異大概是千分之一左右。所以每個人大約會有幾百萬個遺傳密碼排列與其他人不同。這些遺傳密碼排列的差異,叫做遺傳資訊的多樣性(圖2-1)。遺傳資訊的多樣性決定了你我之間的不同:身高、體重、生病的型態,對藥物反應不同等等。所以每個人擁有的那套獨特的遺傳資訊多樣性,就好像每個人的身分證號碼而這個身分證號碼決定了我們每個人獨有的生物特徵。

中國人可說是最早了解遺傳資訊多樣性的民族。像為什麼有人冬天怕冷?有人吃海鮮會過敏?很多人抽菸得了肺癌,但也有人抽菸抽了一輩子也沒事?我們最熟悉的解釋,就是因為每個人的體質不同所致。但什麼是體質?傳統的說法十分籠統,但用現代生命科學的觀念來解釋就很清楚:每個人所擁有的遺傳資訊多樣性決定了他獨特的體質!

遺傳資訊的多樣性如何決定體質?更準確的說法是問:什麼樣的遺傳資訊多樣性會決定什麼樣的體質?這是一個非常重要但又不易回答的問題。我們用抽煙是否會得肺癌為例。如何找出什麼樣的遺傳資訊多樣性,會決定抽煙是否會得肺癌?我們可以找一群七、八十歲,每天抽兩包菸而未得肺癌的人,另外再找一群三、四十歲,因抽菸而已經得肺癌的人,先決定出每個人的「身分證號碼」,然後再比較這兩組人,看看他們各自擁有的「身分證號碼」之間是否存在一些共有獨特的「標記號碼」。之後再找更多的病例來驗證這組「標記號碼」是否真的和抽煙致癌有關(圖2-2)。這個研究說來簡單,但要真正執行還得克服許多困難,例如說:怎麼花很少的錢就能準確地訂出每個人幾百萬個字母組成的「身分證號碼」!更困難的挑戰,在於如何從幾萬人的「身分證號碼」中,找出隱藏其中的那組決定特定體質的「標記號碼」。

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圖2-2 基因關聯分析(gene association study):比較一群正常人與一群病人之間,有那些特定的基因變異可能與疾病的發生有關。譬如說有一個X 基因在人群中有2 種變異(Allele) 存在。多數正常人 (83%) 帶1 號X 基因,只有17% 的正常人帶2 號X 基因。但在病人中帶 2 號X 基因的比例提高到50%,是否2 號X 基因的變異與疾病的發生有關?這時候當然還要考慮其他像環境、其他基因變異的參與等等因素,才可能得到比較可信的答案。

「人類基因組計畫」開啟了未來能更精準瞭解與預測每個人獨特體質的大門。探索那一些「身分證號碼」決定了什麼樣的體質,將會是未來醫學研究最重要的方向與挑戰。當然這些研究結果的應用,也會衍伸出的一些社會倫理上重大的爭議,像是就業歧視或是保險費率等等問題。

但無論如何,基因資訊的時代已經來臨,未來預防醫學的景象,就是每個人出生時都會得到一本天書。書中會記載你獨特的那套「身分證號碼」,以及它所決定的體質。然後書中還會告訴你,根據你獨特的體質,你一生中會碰到那些健康的風險,然後去設計一套適合你體質的生活型態,作為你終身依循的準則。對這樣美麗新世界的來臨,我們不禁要問:基因資訊到底是解放了我們?還是讓我們成了它的俘虜!

 

 

 

 

參考讀物

1. 生物學在講甚麼?–周成功老師的探索筆記 (1) http://shs.ntu.edu.tw/shsblog/?p=32713

2. Chial, H. (2008) DNA sequencing technologies key to the Human Genome Project. Nature Education 1(1):219

補充

「人類基因組定序計畫」前後花了近10 年的時間,耗費了約27 億美金才完成。但由於DNA 定序技術的突飛猛進。2015 年美國生技公司宣佈,完成一個人基因組定序的費用已經不到1000 美金。因此啟動一個個人基因組定序計畫(Personal Genome Project),準備完成16,000 人的基因組定序及分析。美國歐巴馬總統也宣佈啟動一個以百萬人基因序列與健康醫療資訊為基礎的「精準醫學計畫」(Precision Medicine Initiative)。

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